精彩回顾星火计划扬帆行动midd

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年06月22日，由豪森药业赞助，医者纵横多学科平台承办的星火计划扬帆行动·肿瘤精准化诊疗美丽中国行MDT研讨会如期举行。会议借助医者纵横网络会议平台在合肥、芜湖、蚌埠、苏州、南京和铜陵联动同步直播进行，本次会议邀请了安徽医院曾庆曙教授担任大会主席；邀请了医院汪兴洪教授和蚌医院杨艳丽教授担任会议主持；邀请了医院陈苏宁教授、南京大医院张启国教授、医院汪嘉佳教授和安徽医院葛玲教授担任会议讲者，同时邀请了各地同道参与本次会议讨论。

会议完整视频

专题一

CMLUpdates-1

专题报告一是由医院陈苏宁教授分享的题目为“CMLUpdates-1”，具体内容如下：

CMLLSC

CD26+LSC在新诊断和耐药的CML患者中均存在，健康供者体内未发现。TKI治疗中，CD26+LSC的绝对值与BCR-ABL拷贝数无相关性；治疗失败或未达最佳治疗反应患者在诊断时CD26+LSC水平较高；在接受检测的患者中，约有一半为CD26+PD-1+LSC，可能预测疗效。

CD26+LSC的绝对值与TKI停药BCR-ABL拷贝数无相关性。

BCL-2是CMLLSC的关键生存因子，联合BCL-2抑制剂和TKI。

TP53在LSC中表达增加，联合MDM2抑制剂和TKI可靶向CML干细胞，研究结果提示MDM2抑制剂联合TKI可增强TKI杀伤CMLLSC的能力。

CXCL12在骨髓壁龛中表达并控制HSC的维持。CML疾病发展中，MSC和LSC发生异位聚集。通过敲除CXCL12可使这种异位聚集消失，同时可使TKI对LSC的作用更敏感。ILK(整合素连接酶）是LSC在体内自我更新所需的黏附成分。抑制ILK可使CML耐药患者的LSC对治疗敏感。ILK抑制剂可靶向静止LSC，干扰线粒体代谢，下调线粒体的氧化磷酸化。miR-是一个肿瘤抑制因子，可用于预测CML对TKIs的治疗应答。通过恢复miR-的表达、抑制其靶点PAK6可显著减少LSC的持续存在，并增加LSC对TKI的敏感性。CD93是CML中白血病干细胞(LSCs)的标志物。CD93的胞内结构域可促进CMLLSCs的干性和自我更新。甲氧氯普胺可阻断LSCs中的CD93信号。

Venetoclax-loadedimmunoliposome(IL-VX)可靶向CD26+的LSC，从而避开正常的HSC。

清除MRD-联合治疗

IFN-α2b联合伊马替尼治疗CML-CPⅠ期临床试验：

在使用伊马替尼治疗但未达到MR4.5或更深的分子学反应的CML-CP患者中，加入IFN-α2b治疗，患者可耐受，并可提高分子学反应深度。

达沙替尼联合干扰素治疗新诊断CML-CP的Ⅱ期临床试验：

DAS+Peg-IFN作为CML起始治疗方案，早期和持续的DMR率高，可使这部分患者成为进一步停用TKI的潜在候选者。

CHOICES研究：自噬抑制剂羟氯喹联合伊马替尼治疗CML-CP的Ⅱ期临床试验，研究结果显示12个月的治疗成功率两组间无差异；IM/HCQ组24个月的治疗成功率高于IM组，提示自噬抑制剂的作用是持久的。IM/HCQ联合治疗方案在CML-CP中是可耐受的。

TKI剂量优化

CML-CP中TKI剂量优化是一个新的治疗挑战。回顾性研究：停药前减低TKI剂量不降低TFR。

DESTINY研究：TKI停药前减量治疗CML-CP的Ⅱ期临床试验，停药前的减剂量治疗可能提高TFR，具体机制有待进一步研究，可能与免疫重建有关。

达沙替尼50mg/dVSmg/d：倾向性评分分析：

低剂量的达沙替尼与标准剂量的达沙替尼在新诊断的CML-CP中有相同疗效，但药物暴露更好，表现更好的生存。

TKI减量治疗期间BCR-ABL值变化可用于预测TFR：

减量治疗期间，大部分患者的斜率值为阴性或接近0；高斜率组停药后有约87.9%的患者出现复发，低斜率/阴性组停药两年内有27.5%的患者出现复发；在TKI停药前，可减剂量治疗12个月，若仍处于主要分子学反应或更深，且BCR-ABL值变化斜率值为低斜率值或阴性，可停药。

小结

1.白血病干细胞（LSC）的存在是CML疾病复发的主要原因，定位静止的LSC、靶向清除LSC，可能会使患者达到临床治愈。

2.残留MRD的清除：TKI联用其它机制的药物治疗。

3.减量治疗在维持稳定疗效的CML-CP患者中有效，可用于寻找可成功实现TFR的患者群体，并有可能提高TFR。

专家观点概要

1.如果患者应用TKI药物长达三个月以上，疗效良好，那么可以考虑注射新冠疫苗。患者的风险是存在的，但和普通人相比相差不大。2.对于伊马替尼一线治疗疗效不佳的患者，且其没有特异的突变，可以考虑转换二代TKI药物提高反应率，进而增加疗效。个人认为一代干扰素联合一代TKI药物可能需要放在后面。3.如果干扰素和TKI药物联用之后有良好的疗效，建议长期使用，且长效干扰素可能优于短效干扰素。

专题二

早期转换在CML治疗中的重要意义

专题报告二是由南京大医院张启国教授分享的题目为“早期转换在CML治疗中的重要意义”，具体内容如下：

早期分子学反应的重要意义

早期分子学反应可预测远期深度分子学反应。

中国CML联盟研究：例（31.5%）伊马替尼治疗3月时未获早期分子学反应的CML患者，12月时仅21.5%获得MMR。

中国CML联盟研究：一代TKI治疗3个月时获得EMR的患者，具有更佳的PFS、OS。

伊马替尼一线治疗后30~40%CML-CP患者未达最佳反应，预后较差，建议早期转换二代TKI药物；CML-CP在二代TKI药物一线治疗后也有部分患者未达最佳反应，而这群患者的预后研究较少。这提示着二代TKI一线治疗警告/失败患者的预后亦差，建议更换其他TKI。3个月BCR-ABLIS值结合havingtime可精准预测CML预后；3个月BCR-ABLIS值结合Log下降倍数可预测CML预后。TKI治疗初始BCR-ABL下降速率是TFR独立预测因素。

TKI治疗4周时患者BCR-ABLIS≤40%可预示未来更高的MMR和DMR率，称为“极早期分子学反应”(Veryearlymolecularresponse,VEMR)。二代TKI更易实现早期分子学反应：二代TKI治疗CML-CP，3个月EMR高于一代TKI；二代TKI治疗CML-CP，3、6个月MR2、MMR高于一代TKI。

二代TKI治疗能够使得更多患者获得早期分子学反应，未来达到TFR机会增加，可节约治疗费用。

早期转换：从理论到实践

CMLNCCN指南：治疗调整策略。

SIMPLICITY研究：TKI治疗转换。CML患者第一年TKI转换率为17.8%，治疗0~3月和3~6月的转换率最高；TKI转换的第一大原因是不耐受，第二大原因是耐药。CML患者第一年发生转换最多的是伊马替尼，其次是达沙替尼和尼洛替尼；CML第一年转换为达沙替尼较多，其次是伊马替尼和尼洛替尼。

国际DASCERN研究：伊马替尼早期转换二代TKI改善患者长期获益。

研究结论：与继续伊马替尼治疗相比，早期转换的缓解率更高，并且随着时间推移有进一步改善的趋势。

专家观点概要

1.对于一代TKI治疗反应不好的患者，建议考虑二代TKI进行治疗。2.慢性粒细胞白血病是一种克隆性疾病，其突变的位点比较明确，是一个可治愈的疾病。而目前，多发骨髓性白血病大多认为是不可治愈的，因其后续几乎都是多发的进展期，严重威胁着患者的生命健康。

病例一

慢性髓性白血病一例

第一个病例是由医院汪嘉佳教授分享的一例因“发现白细胞显著升高1天”入院诊治的31岁男性患者，具体诊疗过程如下：

病史资料

现病史：患者1天前体检时发现白细胞显著增高，-01-01血常规示：WBC83.97×10^9/L、HBg/L、PLT×10^9/L，遂拟“白细胞增高待查”收住入院。既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病病史，否认肝炎、结核等传染病史，无明显药物、食物过敏史。

查体：神清，精神可，未触及肿大淋巴结，胸骨压痛（-），双肺呼吸音粗，未及明显干湿性啰音，心率78次/分，律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝肋下未及，脾脏肋下约3-4指，质韧，无压痛。

辅助检查

血常规示：WBC70.81×10^9/L（嗜碱性粒细胞3.70%，中性粒细胞82%）、RBC4.77×10^12/L、Hbg/L、PLT×10^9/L。肝肾功能：正常范围内。ESR：u/L、铁蛋白：.90ng/ml、β2-MG：ug/L。

外周血细胞形态学：有核细胞分布明显增高，中性粒细胞可见左移（嗜碱性粒细胞4%）。

心肌酶谱、肌红及肌钙蛋白、BNP均未见异常。心电图：窦性心律，大致正常。

腹部B超示：脾脏大小为mm×40mm，形态饱满，包膜光滑。

骨髓细胞学示：慢性粒细胞白血病可能，请结合免疫分形，染色体，融合基因相关检查确诊。

免疫分型结果：提示未见明显增生的幼稚细胞群。多重荧光PCR定性检测：检测到BCR-ABL融合基因，且为P型阳性。BCR-ABL/ABL比例为.15%。活检结果提示：慢性髓性白血病。

诊断结果

慢性髓性白血病（慢性期、低危）

诊疗经过

治疗上予以氟马替尼（mg）+羟基脲（1.5g）。-01血常规：WBC31.37×10^9/L（嗜碱性粒细胞2.3%）、RBC4.44×10^12/L、Hbg/L、PLT×10^9/L；查体：肋下可触及脾脏（约1-2横指）。

-01血常规：WBC8.53×10^9/L（嗜碱性粒细胞0.19%）、RBC4.42×10^12/L、Hbg/L、PLT×10^9/L；查体：肋下未触及脾脏。

-02血常规：WBC5.89×10^9/L（嗜碱性粒细胞0.7%）、RBC4.88×10^12/L、Hbg/L、PLT×10^9/L。

-04血常规：WBC6.57×10^9/L（嗜碱性粒细胞0.5%）、RBC5.68×10^12/L、Hbg/L、PLT×10^9/L。

-05血常规：WBC7.08×10^9/L（嗜碱性粒细胞0.7%）、RBC5.80×10^12/L、Hbg/L、PLT×10^9/L。

-06血常规：WBC7.34×10^9/L（嗜碱性粒细胞0.5%）、RBC5.29×10^12/L、Hbg/L、PLT×10^9/L。

融合基因检测(BCR-ABL）：BCR-ABL基因明显下降。

疗效评估：最佳反应(CHR+MMR)。

讨论

1.对于慢粒白血病患者，尤其是年轻女性患者，治疗期间是否影响备孕？2.若女性患者治疗期间意外怀孕，药物是否停用或剂量是否调整？

专家观点概要

1.伊马替尼和达沙替尼都具有身体毒性，但是它们都无遗传毒性。2.女性在妊娠期间使用TKI药物会增加流产率和致畸的风险。因此这些患者当达到MMR且至少维持两年以上时，才建议她们计划妊娠。患者在计划妊娠前，要停TKI药物至少半年以上。3.该患者在TKI治疗过程中怀孕，这属于意外妊娠。建议权衡TKI药物对胎儿的潜在危险，首先告诉患者在前三个月容易流产。4.如果要保留胎儿，建议停止TKI治疗；如果患者在TKI治疗过程中血象稳定，那么就不需停止TKI治疗，而是需要定期随访检查。

病例二、三

氟马替尼治疗CML两例

接下来由安徽医院葛玲教授分享了两个氟马替尼治疗CML病例。首先葛教授分享一因“发现白细胞增多两天”于-04-08入院诊治的46岁女性患者，具体诊疗过程如下：

病史资料

既往史：3年前因乳腺癌行手术治疗，术后予化疗数次。

个人史：无特殊。

查体：神清，精神可，浅表未触及肿大淋巴结，胸骨无压痛，心肺查体无殊。腹软，肝脾肋下未及。

辅助检查

血常规：WBC34.43×10^9/L、EOS2.2%、BAS1.91%、HBg/L、PLT×10^9/L。

生化：ALT11U/L、AST26U/L、LDHU/L、CREumol/L。

凝血功能：免疫十一项、HBV-DNA、肿瘤指标均阴性。

甲状腺功能：未见异常。

心电图：窦性心律，逆钟向转位。

肝胆胰脾腹腔腹膜后+妇科+乳腺+甲状腺超声：肝囊肿，胆囊息肉，双侧卵巢小囊肿，左侧乳腺增生，甲状腺未见异常。胸部CT：右乳癌术后改变，右肺下叶及左肺舌段纤维化灶，肝脏多发低密度灶，囊肿可能。

骨髓检查：细胞学：骨髓象显示骨髓极度活跃。可见原始细胞(2%)，嗜酸偏多，NAP积分稍减低。免疫分型：发现0.46%髓系原始细胞,粒细胞相对比例明显增多，CML可能性大。融合基因：BCR-ABL-.%、BCR-ABL-83.%(IS)、BCR-ABL-阴性。

活检病理：符合CML骨髓象。

诊断结果

慢性髓细胞白血病

慢性期

Sokal危险分层低危组

诊疗经过

-04-12给予患者氟马替你0.6gqd。

疗效评估：达到最佳反应。

小结

1.氟马替尼用于初诊CML慢性期患者疗效确切，反应更快更深，此例患者用药3个月达最佳反应，有望达到TFR。

2.氟马替尼药物可及，已入医保，费用合理，性价比高。

3.不良反应少见，轻微且可控。

接着葛教授分享第二个氟马西尼治疗CML病例，患者男，54岁，因“确诊CML11年余，为进一步治疗”于-06-11入院诊治，具体诊疗过程如下：

病史资料

查体：神清，精神可，浅表未触及肿大淋巴结，胸骨无压痛，心肺查体无特殊。腹软,肝肋下未及,脾肋下约一指。双下肢无水肿，NS(-)。

既往史、个人史均无特殊。

辅助检查

血常规：WBC4.18×10^9/L、BAS0.3%、HBg/L、PLT×10^9/L。

生化：ALT18U/L、AST25U/L、LDHU/L、CRE58umol/L。

免疫十一项：HBV-DNA均阴性。

心电图：窭性心律，左房高电压。

心电图：窦性心律，逆钟向转位。

肝胆胰脾腹腔腹膜后超声：脾大(厚约44mm，长径mm)。

胸部CT：右肺上叶纤维化灶，心包少许积液。骨髓检查：细胞学：骨髓象显示原始细胞0.5%，红系明显增生，嗜酸性粒细胞稍增多。免疫分型：发现1%幼稚髓系细胞，0.5%嗜碱粒细胞及3%嗜酸性粒细胞，粒细胞欠成熟，NK细胞比例升高。

融合基因：BCR-ABL-.%、BCR-ABL-290.63%(IS)、BCR-ABL-阴性。

ABL激酶区突变：阴性。

活检病理：符合CML治疗后改变，网状纤维染色+。染色体出现新的克隆演变。

诊断结果

慢性髓细胞白血病加速期

诊疗经过

继续使用达沙替尼70mgbid。-10-16因“肛周疼痛-周”入院，诊断肛周脓肿，予切开引流，抗感染治疗。-12-17因“下肢红肿一月”予抗感染等处理。-12-31入院复查骨髓：

细胞学：CML缓解期骨髓象。

免疫分型：发现1.5%幼稚髓系细胞，粒细胞分化不良，NK细胞比例升高。

融合基因BCR-ABL-.%、BCR-ABL-268.5%(IS)、BCR-ABL-阴性。

ABL激酶区突变：阴性。评估：目前患者处于疾病稳定状态。-01-16给予患者氟马替尼0.6gqd。

小结

氟马替尼在CML加速期以及急变期尚无大临床数据支持，该病例提示在没有三线选择时，氟马替尼有增加生存，延长OS可能性，且不良反应较少，需要大样本进一步支持。

专家观点概要

1.二线的TKI治疗，不管是在CML早期还是加速期，都有良好的治疗反应，特别是对CML早期可能达到最佳反应。2.对于葛教授分享的第二个病例，该患者在对其他TKI治疗效果不好的情况下，且副作用比较大，最后选择氟马替尼。虽然不如早期CML的治疗效果，但与之前治疗相比是取得了一定的疗效，且副作用比之前小。

此次星火计划扬帆行动·肿瘤精准化诊疗美丽中国行MDT研讨会举办得非常成功，在曾庆曙教授的带领下，来自合肥、芜湖、蚌埠、苏州、南京和铜陵的医生们聚在一起，分享了2个专题和3个精彩病例，并就一些诊疗方面的疑点难点交流了宝贵的经验，不仅让线上的专家们受益匪浅，也解决了相关医生的临床实际问题，得到了线上线下参与直播的医生们的一致好评。

文稿IEmma

小编ILorna

-特别鸣谢-

医者纵横线上活动集结了国内众多的学术中青年精英，分享国内外指南、研究进展，进行疑难病例的讨论，旨在让学术交流更加便捷，造福更多基层医生。

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